병원소개 > 새소식

· 제목 파킨슨병 치료 경과 중에 생긴 wearing-off 현상에 대해 xx散料가 奏効했던 2증례
· 날짜 2014-02-06 · 조회 909

파킨슨병 치료 경과 중에 생긴 wearing-off 현상에

대해 억간(抑肝)

 

xx산료(散料)가 주효(奏効)했던 2증례

 

川鍋伊晃 a  及川哲郎 a  志村秀樹 c  花輪壽彦 ab

 

a 北里大学東洋医学総合研究所, 東京, 〒108‐8642港区白金5‐9‐1

b 北里大学大学院医療系研究科, 神奈川, 〒228‐8555相模原市南区北里1‐15‐1

c 順天堂大学医学部附属順天堂浦安病院脳神経内科, 千葉, 〒279‐0021浦安市富岡2‐1‐1

 

Two Cases of Parkinson's Disease with Wearing-off Fluctuations Successfully Treated with Yokukansan

 

Tadaaki KAWANABE a TetsuroOIKAWA a

HidekiSHIMURA c ToshihikoHANAWA ab

 

a Oriental Medicine Research Center, Kitasato University, 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8642, Japan

b Doctoral Program of Medical Science, Kitasato University Graduate School, 1-15-1 Kitasato, Minami-ku, Sagamihara-city, Kanagawa 228-8555, Japan

c Juntendo University Urayasu Hospital, 2-1-1 Tomioka, Urayasushi, Chiba 279-0021, Japan

 

Abstract

 

Parkinson’s disease is a neurodegenerative disorder characterized by four major motor symptoms : resting tremor, rigidity, akinesia and postural instability. As the treatment period for Parkinson’s disease is prolonged, psychological symptoms and motor complications occur frequently.Wearing-off fluctuations are the major motor complications caused by the shortening of levodopa efficacy time. They have serious influence on the quality of life(QOL) of patients with Parkinson’s disease. There have been numerous reports on treatment of the behavioral and psychological symptoms of dementia(BPSD) with Kampo medicine. There have also been recent reports on treatment of the behavioral and psychological symptoms of Parkinson’s with the Kampo medicine, yokukansan. On the other hand, there are few reports on treatment of the motor symptoms and motor complications of Parkinson’s with yokukansan. We experienced two cases in which the levodopa-induced hallucinations and wearing-off fluctuations in Parkinson’s sufferers were improved conspicuously with this Kampo medicine. These findings suggest that yokukansan improves both levodopa-induced psychological symptoms and motor complications by achieving curative effect with levodopa/carbidopa.

 

Keywords : yokukansan, Parkinson’s disease, levodopa, hallucination, wearing-off fluctuations

 

要旨

 

이번에 우리들은 항파킨슨제제인 레보도파・carbidopa 배합제에 의한 치료 경과 중에 레보도파 유발성 환각 호소 및 레보도파의 약효 시간 단축에 따른 운동증상의 日内 변동(wearing-off 현상)이 나타난 2례 파킨슨병 증례에 대해서 레보도파・carbidopa 배합제 복용 치료와 병행하여 한약 随証治療로 xx散料를 투여했다. 그 후 환각 호소의 소실과 함께 wearing-off 현상 역시 현저하게 개선되고, 서양약과 한약 병용 치료가 환자 QOL(quality of life) 개선에 유효했다. xx散은 레보도파 유발성 정신증상을 개선시킬 뿐만 아니라, 레보도파에 의한 치료효과를 높이고 운동 합병증을 개선시킬 가능성을 시사했다.  

 

키워드 :xx散, 파킨슨병, 레보도파, 환각, wearing-off 현상

 

受付 :2012년 7월 2일, 受理 :2012년 11월 15일

 

緒言

 

파킨슨병은 진전, 경직, 無動, 자세반사 장애인 4대 운동증상을 특징으로 하는 완만하고 느린 진행성 신경성 질환이다. 또한 4대 운동증상 외에 파킨슨병의 치료 기간의 장기화에 따라, 항파킨슨병약의 부작용인 정신증상과 motor fluctuation(wearing-off 현상, on-off 현상, delayed-on 현상)및 dyskinesia라는 L-dopa의 장기투여에 수반하여 나타나는 운동합병증도 문제가 된다. 정신증상과 운동 합병증은 QOL(quality of life)을 저하시키는 것에서 파킨슨병 진료에 큰 과제가 되고 있다1). 최근 치매에 따른 주

 

변증상(BPSD : Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia)에 대한 xx散의 유효 증례 보고가 늘고 있으며, 파킨슨병의 치료 경과 중에 생긴 정신 증상에 대한 유효성 역시 알려져 있다2)~4). 한편, 파킨슨병에 따른 운동증상 및 운동 합병증에

 

 대한 한의학 치료에 관해서는 xx湯과 xx湯, 川xx散을 비롯하여5)~7), 다른 한약 역시 포함된 증례 보고가 곳곳에서 보이지만8)~17), xx散에 의한 wearing-off 현상 개선 보고는 검색 안에서는 없었다. 이번에 우리들은 파킨슨병 치료경과 중에 나

 

타난 환각 및 wearing-off 현상에 대해 xx散料가 奏効한 2증례를 경험했기에 보고하겠다.  

 

증례

[증례1]72세, 여성

主訴 :환각, 우측 상하지가 잘 안 움직임

기왕력 :65세 자궁체부암 수술 후.  

가족력 :특이 사항 없음.

현병력 :X-4년 9월에 右上肢의 안정시 진전으로 파킨슨병이 발병하고 X-3년 4월부터 가까운 병원에서 레보도파・carbidopa 배합제(Neodopastonⓡ)200mg 복용으로 치료를 시작했다. 그 후에도 보행 장애가 천천히 진행되어서, X-2년 9월에 같은 약 300mg 매 식후 복용으로 증량하게 되었다. 그 후 집 안을 모르는 남성이 달리며 소리친다, 본 적 없는 아이가 방 안에 있다는 등 환각과 환청 호소를 보이게 되었지만, 투약 내용은 변경하지 않고 경과관찰하게 되었다. X-1년부터 서서히 환각 호소가 늘고, 7월 무렵부터 약효 시간의 단축(wearing-off 현상)도 나타났다. X년 우측 상하지의 차가움, 부종 경향도 나타나서 같은 해 1월 한의학 치료에 대한 바램이 있어서 우리 연구소 한의학 외래에서 진찰을 받았다.  

 

자각증상 :쉽게 피로하고, 초조하다, 잠드는 게 어렵다, 안구 피로, 도한, 요통, 足冷, 휘청거려 잘 넘어지며, 변비가 있다.

 

現症 :신장 148cm, 체중 42kg, 체온 36.8℃, 혈압 136/86mmHg, 신체소견에 특별히 기록할만한 이상은 없다.  

 

신경학적 소견 :MMSE(Mini-Mental State Examination) 26/30,  NPI(Neuropsychiatric Inventory)12(본인 및 간병인에게 問診으로 얻은 환각 스코어), 우측 우위優位 진전과 경직, 無動, 자세반사 장애 등 파킨스니즘(Hoehn-Yahr 重症度 분류 Ⅲ도, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS)‐Ⅲ off시 38,  on시33), 및 각성시간 전체의 50% 이내 예측 가능한

 

 wearing-off 현상(UPDRS‐Ⅳ2), 기타 특별한 소견은 없다.  

 

검사소견 :일반 血算 생화학 데이터에 이상 없다. 頭部 MRI 영상에서는 미소경색소微小梗塞巣의 点在와 연령증가에 의한 

 

변화를 보이는 것 외에 특이 소견은 없다.  

 

한의학적 소견 :舌淡紅으로 薄白苔가 나타났다. 脈은 弦했다. 腹診은 腹力이 약간 虚하고 軽度 心下痞鞕과 腹直筋 攣急, 小腹不仁이 나타났다.  

경과(그림1):불면과 초조 등 정신증상과 腹診 소견에서의 心下痞鞕, 腹直筋 攣急등 소견으로부터 xx散料를 투여했다. 鑑別할 것으로는 半xx湯과 桂枝xx湯, 加xx散 등이 생각되었지만, 腹満과 腹部動悸, 瘀血 등 소견이 부족하여 随証治療로써는 xx散料가 적절하다고 생각했다. 4주 뒤 재진을 했을 때는 환각과 환청 호소는 없어지고, (NPI0), wearing-off 현상도 개선되고(UPDRS‐Ⅳ0), 우측 상하지 부종의 경감도 나타나고, 일상생활 동작이 크게 향상되었다(그림3). 운동증상에 관해서 xx散 투여 전 off시와 비교에서는, 우측 상지 진전(2→1), 우측 하지 진전(1→0), 우측 상지 경직(2→1), 우측 하지 경직(2→1), 의자에서 기립(2→1), 보행(3→1), 동작 완만(4→2)로 개선되고, on시와의 비교에서도 보행과 동작 완만이 개선되고(UPDRS‐Ⅲ31), 그 후에도 xx散料를 계속 복용했다.

자각증상 : 쉽게 피로하고, 눈치 침침하고, 기분이 우울하게 되고, 초조감이 있으며, 잠이 얕고, 피부가 가렵고 쉽게 건조해지며, 왼손이 저리고 움직이기 힘들며, 구역질이 나고, 목과 어깨가 결리고 두통이 있다.  

 

現症 :신장 159cm, 체중 52kg, 체온 36.3℃, 혈압 110/70mmHg, 신체소견에 특이 사항 없음.

 

신경학적 소견 : MMSE27/30,  NPI12(본인 및 간병인 문진에 의한 환각 스코어 ) 좌측 우위 경직과 無動 등 파킨스니즘(Hoehn-Yahr 重症度 分類 Ⅲ도, UPDRS‐Ⅲ off시 30,  on시 23), 및 각성시간 전체 25% 이내의 예측 가능한 wearing-off 현상(UPDRS‐Ⅳ1)이며 기타 특이할 만한 소견 없음.

 

검사소견 : 일반 血算 생화학 데이터에 이상없음. 頭部 MRI영상에서는 연령 증가로 인한 변화를 보이는 것 외에 특이 소견 없음.  

 

한의학적 소견:舌은 淡紅하고 薄白苔와 軽度 舌下静脈 怒脹이 나타났다. 脈은 沈, 虚, 遅했다. 腹診은 腹力 中等度로 軽度 心下痞鞕과 胸脇苦満, 腹直筋 攣急, 小腹不仁이 나타났다.

경과(그림2) : 불면과 초조 등 정신증상과 腹診 소견에서의 心下痞鞕, 腹直筋 攣急 등 소견으로부터 xx散料를 투여했다. 감별로는 半夏xx湯과 xx湯, 加味xx湯 등을 생각했지만, 腹満과 上氣, 脾虚 소견이 부족하고, 随証治療로는 xx散料가 적절하다고 생각했다. 4주 이후 재진시에는 환시 및 환촉 호소는 없어지고 (NPI0), wearing-off 현상도 개선되었다(UPDRS‐Ⅳ0)(그림 3). 운동증상에 관해서 xx散 투여 전 off시와의 비교에서는 좌측 상지 경직(2→1), 우측 상지 경직(2→1), 좌측 하지 경직(2→1), 좌상지 회내 회외(2→1), 왼발 디디기(2→1), 의자에서 일어나기(2→1), 보행(3→1), 동작 완만(3→2)로 개선되었으며, on 시와 비교해도 보행이 개선되고(UPDRS‐Ⅲ22), 그 후에도 xx散料를 계속 복용했다.  

 

아울러 이 2증례에 공통된 QOL 스코어에 관해서 약간 보충을 하겠다. UPDRS는 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale의 약칭으로, PartⅢ는 진전, 경직, 無動, 자세반사 장애로 대표되는 파킨슨병 운동 증상의 중증도로써, PartⅣ는 wearing-off 현상 등 치료 합병증의 중증도 지표로써 쓰인다. 모두 중증도가 높은 만큼 스코어가 높은 수치가 된다. NPI는 Neuropsychiatric Inventory의 약칭으로 정신증상의 중증도 지표로써 쓰이며, 중증도가 높은 만큼 스코어가 높은 수치가 된다.  

 

考察

 

최근 고령화와 함께 치매와 그 주변증상을 비롯한 노년기 증후군이 진료와 간호 현장에서 중요한 문제로써 한층 더 강하게 인식되고 있다. 알츠하이머형 치매와 루이소체형 치매 등 주변 증상에 대해서는, xx散에 의한 한의학 치료의 보고가 늘고 있으며2), 파킨슨병 치료 경과 중에 생긴 환각 등 주변증상에 대해서도 치료보고가 있다3)4). 아울러 이 2증례에서는 파킨슨병 발병 후

 

 비교적 조기에 저용량 레보도파에 의한 선명한 환각 발현이 나타났고, 루이소체형 치매를 시사하는 특징도 나타났다. 파킨슨병과 루이소체형 치매는 임상적인 차이를 수반하는 한편으로 병리학적으로는 공통 특징을 가지고 있으며, 포괄적으로 루이소체형이라는 같은 스펙트럼에 속하는 질환으로 최근 그 차이가 왕성하게 논의되고 있다18)이 2증례에서는 레보도파에 대한 반응성이

 

 뚜렷한 파킨슨증상이 위주이며, 4년 이상의 경과에서 진행성 인지기능 저하와 뚜렷한 의식 변화 등은 나타나지 않았고, 억울과 apathy, 실신,  램수면기 행동이상도 뚜렷하지 않은 것에서 임상적으로는 파킨슨병이라고 판단했다.

 

抑肝散은  7가지로 구성되고, 明代 소아 의학서적인 薜鎧著『保嬰撮要』에는 「治肝経虚熱発搐, 或発熱咬牙, 或驚悸寒熱, 或木乗土而嘔吐痰涎, 腹脹少食, 睡臥不安」라고 기록되어 있다19).『漢方診療医典』 중에 大塚

 

  등은 「신경증으로 자극 증상이 극심하고 일반적으로 癇이 強하다고 하며, 肝気 항진에 의한 흥분을 억제하고 진정시키는 것에서 xx散이라 명했다」「肝気가 항진되어 신경과민이 되고, 또한 흥분하여 잠을 못 자는 것을 목표로 한다. 腹証은 左腹筋이 拘攣되어 있다. 신경계 질환에서 左腹拘急하고 긴장되어 있으며, 四肢筋脈이 攣急된 질병에는 어떤 병이라도 쓴다」이라고 기술하고 있다20). xx散은 원래, 乳幼児의 驚風, 경련, 이갈이, 夜啼, 불면 등 치료에 주로 사용되는데, 현재로는 소아 이외 성인에 대해

 

서도 신경과민과 불면, 흥분, 多怒, 초조 등 정신증상과 心下痞鞕, 腹直筋 攣急 등 腹証을 목표로 사용된다. 우리들이 경험한 2증례에서는 감별 처방으로 증례 경과에 기재한 気剤와 xx剤 적응도 생각되었지만, 불면과 초조라는 정신증상과 腹診 소견으로써 心下痞鞕과 腹直筋 攣急이 나타나고 随証治療로써 xx散料을 선택하고 결과적으로 奏効했다.

 

파킨슨병 진료에서 일상생활에 지장이 되는 환각과 망상 등 레보도파 유발성 정신증상이 나타날 때에는 파킨슨병약을 감량하는 것이 일반적이지만21), 그에 따른 파킨슨병 운동증상의 악화가 문제가 된다. 리스페리돈과 risperidone, Quetiapine 등 SDA(ser

 

otonin-dopamine antagonist:세로토닌・도파민 길항제) 투여도 이루어지지만 졸음과 휘청거림, 파킨슨병 운동증상 악화 등 부작용에 의해 충분한 효과를 기대할 수 없는 경우도 많다22). xx散에 의한 파킨슨병의 운동 증상의 악화에 관한 보고는 없지만, 구성 약재인 甘草에 의한 偽알도스테론증에 따른 부종과 혈압 상승, 저칼륨혈증 보고가 있어서 주의를 요한다23)24). 이번에 보고

 

한 2증례에서는 레보도파・carbidopa 배합제 증량이 유발 요인이 된 레보도파 유발성 환각이 생각되지만, xx散 투여로 특별히

 부작용을 수반하지 않고 개선이 나타났다. 일반적으로 risperidone과 Quetiapine 등 SDA는 D2(도파민) 수용체 차단과 5HT(세로토닌)2A 수용체 차단 작용과 정신증상 개선과의 관련이 알려져 있다25). 한편으로 xx散은 D2, 5‐HT1A, GABA 수용체와 친화성을 갖는 약재를 함유하고 있는 것과26), 5HT2A 수용체의 down regulation 작용, 글루타민산 transporter 활성화 작용 등을 갖고 있다는 것이 보고되어 있으며27), 환시 등 BPSD 개선과의 관련도 추측된다28)~30).

 

한편 파킨슨병에 따른 운동장애 및 운동합병증에 대한 한의학 치료에 관해서는 xxx散과 xxx湯,xx湯 등에 대한 보고 외5)~7), xx散을 포함한 한의학으로 치료한 증례 보고가 있다8)~17). 그 중에 川xx散에 의한 보고에서는 유의차를 동반한 UPDRS xx어 개선을 보여준다7). xxxx散은 Rat에서 중추신경, 특히 선조체에서 도파민 농도 상승에 관여 한다는 것이 보고되어 있으며31), 말초

 

 혈중에서의 COMT(catechol-O-methyltransferase)억제 활성에 의해 말초 혈액 중에서의 레보도파의 분해를 억제하고 중추에서의 도파민 농도를 높일 가능성이 추측되고 있다32). 그 구성 약재 중 川芎, 荊芥, 香附子에 

[증례2]67세, 여성

主訴 :환각, 보행 장애.  

기왕력 :철결핍성빈혈.

가족력 :특이사항 없음

現病歴 :Y-4년에 종종 걸음으로 파킨슨병이 발병하고, 같은 해 6월부터 가까운 의사에게 레보도파・carbidopa 배합제(Menesitⓡ) 200mg 복용으로 치료가 시작되었다. 그 후 寡動 증상 진행에 대해서 Y-3년 9월부터 같은 약 300mg, 아울러 Y-2년 6월부터는 같은 약 400mg으로 증량하게 되었다. 증량 이후부터 침실의 천정을 벌레가 기어간다, 쥐가 입에 껴서 빠지지 않는다는 등 환시와 환촉 호소가 나타나게 되어, risperidone(Risperdalⓡ)1mg을 추가 처방하였지만 졸음이 심해서 중지하게 되었다. 환시와 환촉 호소는 계속되긴 하지만, 일상 생활에 큰 지장은 없었기 때문에, 투약 내용은 변경하지 않고 경과관찰하게 되었다. Y 년이 되어 약효 시간의 단축(wearing-off 현상)이 나타나고, 일상생활에 지장을 유발하게 되었다. Y년 12월 권태감과 구내염 악화가 나타나서 한의학 치료를 원하여 우리 연구소 한의학 외래에서 진찰을 받았다.

COMT 억제 활성이 있으며 특히 川芎에 활성이 높으며, 또한 구성 약재로써 川芎이 공통된 xx散 역시 COMT 억제 활성을 갖고 있음을 보여준다. 현재 일본에서는 COMT 억제제로는 entacapone(Comtanⓡ)이 임상에서 쓰이고 있다. 레보도파의 말초 혈중에서의 주요 대사효소인 AADC (aro-maticaminoaciddecarboxylase)를 억제하는 carbidopa 등 탈탄산효소 억제제를 배합한 레보도파 제제, 또 한 가지 대사효소인 COMT 억제제인 entacapone을 병용하는 것으로 레보도파의 혈중 농도를 높이지 않고 혈중 농도 반감기와 AUC(areaunderthebloodconcentrationtimecurve)를 보다 증대시키고, on 시간을 연장시키는 것을 보여준다

 

33). 따라서 川芎 역시 wearing-off 현상 등 운동 합병증 개선에 기여하는 것으로 추측된다. 한편으로 중추신경에서의 도파민

 

농도의 상승은 정신증상과 dyskinesia 등 운동합병증 출현과 악화 위험도를 수반한다34). 이번에 보고한 2증례에서는 off 증상의

 

 

개선에 의한 운동증상의 향상 효과를 보인 한편으로, 레보도파 유발성 환각 호소가 소실되고 dyskinesia 등 운동 합병증 출현도 나타나지 않았다. xx散에는 정신증상과 dyskinesia에 대한 유효성의 보고도 있으며3)4)10), 이번에 보고한 2증례에서의 환각 및

 

 wearing-off 현상의 개선은 COMT 억제 활성만으로 된 것이 아닐 가능성을 시사했다. 파킨슨병에서는 도파민 신경의 변성 진전에 의해 중추신경에서의 도파민 유지와 재흡수 기능이 저하되고, 세로토닌 신경종말 역시 도파민 분비와 흡수에 관여하는 것이 알려져 있다35). 또한 운동장애에 대한 세로토닌 수용체 작용제의 유효성도 보고되어 있다36). xx散은 도파민과 세로토닌 신경계에서의 조절작용이 추측되는데30), 2증례의 임상경과는 정신증상 및 운동합병증 모두 개선을 유발할 가능성을 시사하는 것이었다.

 

파킨슨병 진료에서는 진료기간의 장기화에 따라 출현하는 off 증상에 의해 일상생활 동작의 제한이 문제가 되는 경우는 적지 않다1). 레보도파 제제의 증량과 도파민 agonist의 병용으로 개선을 도모할 기회는 많지만, 망상과 환각 등 정신증상의 악화와 dyskinesia 등 운동합병증 출현이 문제가 된다37). 또한 레보도파 제제를 소량으로 나누어 복용하는 것도 시도되지만, 환자와

 

간병인의 부담도 문제가 되며 반드시 용이하지는 않다. 이번에 보고한 2증례에서는 투약 내용을 변경하지 않고 xx散을 병용하여 레보도파 유발성 환각을 개선한 한편으로, off 시간의 단축에 의한 운동증상의 개선을 보였다. Hoehn-Yahr 중증도 분류에서의 변화를 동반할 만큼의 개선은 나타나지 않긴 했지만, 레보도파 제제의 치료효과를 높이고 일상 생활 동작의 개선에서 환자 QOL을 향상시켰다. 이번 경험으로부터 도파민 제제와 随証治療로써의 xx散 병용은, 부작용으로써 나타나는 정신증상을 억제하면서 운동증상을 개선시키고, 파킨슨병 치료의 유효한 선택 방법이 될 수 있을 가능성을 시사했다. 향후 동양의학적 관점도 근거로 하여, 거듭 치료 증례의 축적을 하고 xx散의 적응과 유효성에 관한 검토를 계속하고자 한다.  

 

結語

 

파킨슨병의 치료 경과 중에 나타난 환각 및 wearing-off 현상의 개선에 xx散料가 유효했던 2증례를 경험했다. xx散은 중추신경에서의 도파민과 세로토닌 동태에 대해 어떠한 修飾 작용을 갖고 있으며 파킨슨병에 따른 정신증상과 운동합병증에 대해서 유효한 선택 방법이 될 수 있는 것은 아닐까 생각했다.